América, 1899. Arthur Morgan y la banda de Van der Linde se ven obligados a huir. Con agentes federales y los mejores cazarrecompensas de la nación pisándoles los talones, la banda deberá atracar, robar y luchar, para sobrevivir en su camino por el escabroso territorio del corazón de América. Mientras las divisiones internas aumentan y amenazan con separarlos a todos, Arthur deberá elegir entre sus propios ideales y la lealtad a la banda que lo vio crecer.
Red Dead Redemption 2 también incluye el mundo multijugador compartido de Red Dead Online.